No final do Século XVII foi registrado o surgimento de Portalegre através do avanço de currais de gado, durante o ciclo econômico da carne do charque, que se estendiam até a várzea do rio Açu/Apodi. O Capitão-mor Manoel Nogueira Ferreira ergueu a primeira fazenda do município pela necessidade de procurar paz e tranquilidade, subindo então para a serra. A terra foi demarcada com um toro de madeira (dormentes).
Daí o primeiro nome da vila ser considerado Serra dos Dormentes. No ano de 1740 a vila teve seus fundadores, os irmãos portugueses Clemente Gomes d'Amorim e Carlos Vidal Borromeu, casado com Margarida de Freitas, filha do Capitão-mor Manoel Ferreira.11 Em 1752, Dona Margarida de Freitas adoeceu. Ela e seu marido fizeram votos de cura a Nossa Senhora de Santana, construindo uma capela em homenagem à santa pela graça alcançada. O segundo nome de Portalegre veio através dessa devoção, passando a se chamar Serra de Santana.
Depois do abandono das terras devido a morte famílias fundadoras, as estiagens, conflitos entre posseiros e as revoltas índigenas,os irmãos portugueses receberem do governo as concessões da terra, já faziam benfeitorias e, como não havia Títulos ou Cartas de Doação, o Capitão-mor Francisco Martins arrendava as terras pertencentes a Portugal. Por isso, a mudança do nome para Serra do Regente (da Regência).
No dia 12 de junho de 1761, a pedido do governador de Pernambuco, o juiz de Recife, Dr. Miguel Caldas Caldeira de Pina Castelo Branco, foi enviado à vila para demarcar a terra para os índios Paiacu que viviam na ribeira do Apodi.11 Em 1762, os Paiacu, aldeados na Missão Paiacu(hoje Pacajus- Ceará) vieram acrescentar-se comunidade índigena.12 Este fato causou conflitos entres os índios e os moradores da vila.
A presença dos índios está registrada no documento datado de 3 de novembro de 1825, que fala da prisão e fuzilamentodos índios na vila de Portalegre. Os índios Luíza Cantofa e João do Pêga, incentivadores da revolta indígena contra os moradores da vila, conseguiram escapar. Mais tarde, quando dormia a sesta debaixo de frondoso cajueiro, Cantofa foi despertada pelo povo, abriu um pequeno oratório e começou a rezar o ofício à Nossa Senhora. Quando um dos brancos cravou em seu peito um punhal, a velha Cantofa caiu lavada de sangue, sua neta Jandy caiu também, desmaiada à seus pés. Os brancos se retiraram sem ferir à Jandy. No dia seguinte a índia Cantofa foi sepultada no mesmo lugar de sua morte, nas proximidades da Fonte da Bica. Segundo os antigos, por muito tempo tal lugar foi considerado assombrado. Não se soube mais do paradeiro de Jandy.
A fundação oficial da vila de Portalegre aconteceu no dia 8 de dezembro do 1761, em virtude da Carta-Régia de 1755 e Alvará-Régio, também de 1755. Segundo Luís da Câmara Cascudo, Portalegre foi a terceira vila a ser fundada no Rio Grande do Norte, sendo antecedida de Nova Extremoz do Norte (região que atualmente pertence a Ceará-Mirim), e da vila Nova Arês.
Portalegre foi destaque na Revolução de 1817, lutando contra o poder imperial. Por esse motivo, é considerada a capital revolucionária do Oeste Potiguar.